Acquérir une meilleure compréhension de la leucémie aiguë lymphoblastique pédiatrique et du jeune adulte (pALL), son diagnostic, ses symptômes, ses options de traitement et comment CAR-T la thérapie cellulaire aide ces patients dans leur parcours contre le cancer.

Qu'est-ce que l'aigu pédiatrique
Leucémie lymphoblastique (pALL)?

Leucémie aiguë lymphoblastique pédiatrique (pALL) est le type de cancer du sang le plus fréquemment diagnostiqué chez les enfants.1 Chez un enfant avec pALL, la moelle osseuse produit trop de lymphocytes, un type de globules blancs. Lorsque cela se produit, ces cellules remplissent la moelle osseuse et l'empêchent de fabriquer la quantité habituelle de cellules sanguines saines. Ainsi, affectant la capacité du corps à se défendre et exposant l'enfant à un risque accru d'infection.

« Aigu » signifie que ce type de cancer est de nature agressive et s'aggrave généralement rapidement s'il n'est pas traité immédiatement.

CELLULE B pALL

Qu'est-ce que B-Cell pédiatrique aiguë
Leucémie lymphoblastique (pALL)?

Dans le cadre du système immunitaire du corps, les cellules B sont des défenseurs naturels du corps. Lorsque les cellules B deviennent cancéreuses, elles peuvent se développer de manière incontrôlable et provoquer un type de cancer du sang appelé leucémie lymphoblastique aiguë pédiatrique à cellules B (pALL).2

Dans la leucémie aiguë lymphoblastique pédiatrique (pALL), les cellules anormales de la moelle osseuse limitent la production de globules rouges qui transportent l'oxygène, d'autres types de globules blancs et de plaquettes. Par conséquent, pALL les patients peuvent être anémiques, plus susceptibles de contracter des infections et des ecchymoses ou de saigner facilement.3 Alors que de nombreux enfants avec pALL récupérer après leur premier traitement, certains ne le font pas.4

Le saviez-vous? Selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS), 55,767 XNUMX cas de cancer5 ont été diagnostiqués chez des enfants d'Asie du Sud-Est âgés de 0 à 14 ans en 2020.

DIAGNOSTIC

Comment est la leucémie lymphoblastique aiguë pédiatrique (pALL) diagnostiqué?

Pour déterminer si une personne est atteinte de leucémie aiguë lymphoblastique pédiatrique (pALL)6, le médecin posera des questions sur les antécédents médicaux de la personne, les antécédents médicaux de la famille, suivi d'un examen physique pour rechercher d'éventuels signes de la maladie, tels que des ganglions lymphatiques enflés.

Tout d'abord, une prise de sang est dessiné pour vérifier le nombre de cellules sanguines, la fonction hépatique et rénale. Si les résultats montrent un nombre élevé de globules blancs anormaux, cela pourrait être un signe de pALL. Votre équipe soignante peut alors vous référer à un hématologue pour vous guider dans les prochaines étapes du traitement.

Pour confirmer un diagnostic de pALL, un échantillon de la moelle osseuse est prélevé pour des tests supplémentaires. Des études d'imagerie, telles que des radiographies, des tomodensitogrammes, des IRM ou des ultrasons, peuvent également être effectuées pour mieux comprendre où les cellules leucémiques se sont propagées.

SYMPTÔMES

Quels sont les symptômes de la leucémie lymphoblastique aiguë pédiatrique (pALL)?

Le manque de cellules sanguines saines cause la plupart des symptômes de la leucémie aiguë lymphoblastique pédiatrique (pALL). Les symptômes courants de la leucémie aiguë lymphoblastique à surveiller incluent7 :

  • Peau pâle
  • Se sentir fatigué et essoufflé
  • Infections répétées sur une courte période
  • Saignements inhabituels et fréquents (tels que saignements des gencives ou saignements de nez)
  • Température élevée
  • Sueurs nocturnes
  • Douleurs osseuses et articulaires
  • ganglions lymphatiques enflés
  • Douleur abdominale (causée par un foie ou une rate enflée)
  • Perte de poids
  • Ecchymoses (ou petites taches rouges ou violettes) sur la peau

Dans certains cas, les cellules affectées peuvent se propager de la circulation sanguine au système nerveux central. Ainsi, provoquant des symptômes neurologiques (liés au cerveau et au système nerveux), notamment des maux de tête, des convulsions ou des convulsions, une vision floue et des étourdissements.

FACTEURS DE RISQUE

Quels sont les facteurs de risque de la leucémie aiguë lymphoblastique pédiatrique (pALL)?

Les facteurs de risque font référence à tout ce qui augmente le risque de développer un cancer, mais ils ne déterminent pas le diagnostic de leucémie aiguë lymphoblastique pédiatrique (pALL) les patients peuvent avoir peu ou pas de facteurs de risque connus. Selon les statistiques, le risque de développer pALL est le plus élevé chez les enfants de moins de 5 ans.19

Facteurs sous votre contrôle

  • Exposition aux radiations, à certains agents chimiothérapeutiques et produits chimiques (tels que le benzène)
  • Fumeur
  • Certaines infections virales
  • Conditions génétiques (telles que le syndrome de Down, le syndrome de Klinefelter, l'anémie de Fanconi, le syndrome de Bloom, l'ataxie-télangiectasie, la neurofibromatose et le syndrome de Li-Fraumeni)

Facteurs indépendants de votre volonté

  • Âge
  • Sexe
  • Histoire de famille

Qu'est-ce qui est réfractaire ou en rechute pédiatrique
Leucémie aiguë lymphoblastique (pALL)?

Qu'est-ce qui est réfractaire ou en rechute pédiatrique Leucémie aiguë lymphoblastique (pALL)?

Des études ont montré qu'avec le traitement approprié, les patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë pédiatrique (pALL) ont:

  • 98 % de taux de rémission après 1 mois de traitement9
  • > 80 % de taux de guérison9
  • > 90 % de taux de survie (taux de survie à 5 ans)10

Environ 20 % des patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique pédiatrique à cellules B (pALL) n'aura pas de succès avec les traitements initiaux.11 Cela signifie que leur cancer n'a pas répondu au traitement (leucémie aiguë lymphoblastique réfractaire).

Certains patients qui avaient récupéré ou vu une diminution des symptômes de la leucémie aiguë lymphoblastique rapportent plus tard avoir un nombre inférieur de cellules sanguines normales tout en voyant également un retour des cellules leucémiques dans leur moelle osseuse. Cela signifie que leur cancer est revenu (leucémie aiguë lymphoblastique récidivante).

Dans le passé, les options de traitement pour les patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique pédiatrique à cellules B récidivante ou réfractaire (pALL) comprenaient la chimiothérapie, la radiothérapie ou la greffe de cellules souches. Depuis lors, les progrès scientifiques et la recherche médicale ont ouvert les portes à de nouveaux traitements, tels que CAR-T thérapie cellulaire.

Qu'est-ce qui est réfractaire ou en rechute pédiatrique Leucémie aiguë lymphoblastique (pALL)?

Quelles sont les options de traitement pour la leucémie aiguë lymphoblastique pédiatrique (pALL)?

Dans les soins contre le cancer, les options de traitement et les recommandations dépendent de plusieurs facteurs12, y compris le sous-type et la classification de la leucémie aiguë lymphoblastique pédiatrique (pALL), les effets secondaires possibles, l'âge et l'état de santé général. Il est préférable de consulter votre équipe soignante pour savoir quel est le meilleur parcours pour votre enfant.

CHIMIOTHÉRAPIE POUR AIGUË PÉDIATRIQUE LEUCÉMIE LYMPHOBLASTIQUE (pALL)
RADIOTHÉRAPIE POUR AIGUËS PÉDIATRIQUES LEUCÉMIE LYMPHOBLASTIQUE (pALL)
THÉRAPIE CIBLÉE POUR LES AIGUS PÉDIATRIQUES LEUCÉMIE LYMPHOBLASTIQUE (pALL)
GREFFE DE CELLULES SOUCHES POUR LA LEUCÉMIE AIGUË LYMPHOBLASTIQUE DE L'ENFANT (pALL)
IMMUNOTHÉRAPIE POUR AIGUË PÉDIATRIQUE LEUCÉMIE LYMPHOBLASTIQUE (pALL)

CHIMIOTHÉRAPIE POUR AIGUË PÉDIATRIQUE
LEUCÉMIE LYMPHOBLASTIQUE (pALL)

Un processus de traitement standard13 en pALL implique une combinaison de médicaments connue sous le nom de R-CHOP. Le médicament pénètre dans la circulation sanguine et atteint tout le corps, ce qui rend ce traitement utile pour les cancers comme la leucémie.

C'est l'un des moyens les plus courants de traiter la leucémie lymphoblastique aiguë pédiatrique (pALL), avec un taux de récupération de 98 % pour les enfants et de 80 % à 90 % pour les jeunes adultes.14 Cependant, il s'agit d'une option de traitement à long terme qui a des effets secondaires intenses au cours des premiers mois.

  • ~10 % à 20 % des patients connaissent une récidive du cancer (rechute) après avoir récupéré de la chimiothérapie15, le traitement devenant moins efficace avec le temps16

EFFETS SECONDAIRES COURANTS

Les effets secondaires de la chimiothérapie dépendent du type et de la dose de médicaments administrés et de la durée d'administration. Ceux-ci peuvent inclure :

  • La perte de cheveux
  • Les ulcères buccaux
  • Perte d'appétit
  • Nausées, vomissements, diarrhée
  • Risque accru d'infections (d'avoir trop peu de globules blancs normaux)
  • Ecchymoses ou saignements faciles (d'avoir trop peu de plaquettes sanguines)
  • Fatigue (d'avoir trop peu de globules rouges)

RADIOTHÉRAPIE POUR AIGUËS PÉDIATRIQUES
LEUCÉMIE LYMPHOBLASTIQUE (pALL)

Radiothérapie17 utilise un rayonnement à haute énergie pour tuer les cellules cancéreuses. Bien qu'il ne s'agisse pas du principal traitement utilisé pour traiter la leucémie aiguë lymphoblastique pédiatrique (pALL), il est utilisé pour traiter la leucémie qui s'est propagée au cerveau et au liquide céphalo-rachidien, et constitue une étape clé avant que les patients ne subissent une greffe de cellules souches.

EFFETS SECONDAIRES COURANTS

Les effets secondaires possibles à court terme dépendent de l'endroit où le rayonnement est visé et peuvent inclure :

  • Changements cutanés ressemblant à des coups de soleil
  • La perte de cheveux
  • Nausées, vomissements, diarrhée (des radiations à l'abdomen)
  • Fatigue
  • Risque accru d'infection

THÉRAPIE CIBLÉE POUR LES AIGUS PÉDIATRIQUES
LEUCÉMIE LYMPHOBLASTIQUE (pALL)

thérapie ciblée18 utilise de nouveaux médicaments qui ont été développés pour cibler des parties spécifiques des cellules cancéreuses. Ils sont utilisés à la place ou en complément de la chimiothérapie.

Des médicaments ciblés tels que inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) aider à détecter une protéine spécifique, le chromosome de Philadelphie, qui peut être trouvée chez environ 1 patient adulte sur 4 avec pALL. Ainsi, une thérapie ciblée avec TKI associée à une chimiothérapie peut aider certains patients à se rétablir complètement.

EFFETS SECONDAIRES COURANTS

Pour les médicaments ciblés souvent utilisés pour traiter pALL, les effets secondaires courants incluent :

  • Diarrhée, nausées, douleurs musculaires, fatigue et éruptions cutanées
  • Gonflement autour des yeux, des mains ou des pieds (probablement causé par les effets des médicaments sur le cœur)
  • Diminution du nombre de globules rouges et de plaquettes au début du traitement
  • Peut ralentir la croissance d'un enfant, surtout s'il est utilisé avant la puberté

GREFFE DE CELLULES SOUCHES POUR LA LEUCÉMIE AIGUË LYMPHOBLASTIQUE DE L'ENFANT (pALL)

Transplantations de cellules souches19 visent à remplacer la moelle osseuse endommagée par des cellules saines, qui sont altérées (en raison de la chimiothérapie ou de la radiothérapie) ou malades. Les cellules saines remplaçant les cellules endommagées ou cancéreuses sont obtenues à partir de la moelle osseuse du patient (transport autologue) ou d'un donneur compatible (greffe allogénique).

Il existe 2 types de greffes de cellules souches :

  • Greffe allogénique, où les cellules souches proviennent de quelqu'un d'autre ou d'un donneur compatible. C'est le type de greffe préféré lors du traitement pALL, et les donneurs sont souvent des membres de la famille avec le même type de tissu que vous.
  • Transplantation autologue, où les cellules souches sont prélevées sur le propre corps du patient et conservées.

Les deux types de greffes aident les patients à créer des globules rouges, des globules rouges ou des plaquettes sains et à réduire le risque d'infections potentiellement mortelles, d'anémie et de saignement.20 Cependant, une greffe de cellules souches est un traitement intensif et complexe qui peut entraîner des effets secondaires potentiellement mortels et des morbidités liées à la greffe.

EFFETS SECONDAIRES COURANTS

La plupart des effets secondaires à court terme21 proviennent de fortes doses de chimiothérapie ou de radiothérapie et disparaîtraient avec le temps à mesure que votre enfant se rétablirait. Les effets secondaires courants incluent :

  • Risque accru d'infections
  • Faible nombre de cellules sanguines
  • Pression artérielle faible
  • Essoufflement, toux, douleur thoracique ou oppression
  • Fièvre ou frissons
  • La perte de cheveux
  • Nausées, vomissements, diarrhée
  • Les ulcères buccaux
  • Perte d'appétit
  • Fatigue
  • Saignement

Certains effets secondaires peuvent durer longtemps ou apparaître plusieurs années plus tard, tels que :

  • Croissance d'un autre type de cancer
  • Problèmes pulmonaires
  • Dommages à d'autres organes, tels que le cœur, les reins ou le foie
  • Manque de menstruations, ce qui peut signifier des dommages aux ovaires et l'incapacité d'avoir des enfants (infertilité)
  • Problèmes de vision causés par des dommages au cristallin de l'œil (cataractes)
  • Dommages aux articulations

Un autre effet secondaire possible à long terme est la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD). La GVHD ne peut survenir qu'avec une greffe allogénique. Cela se produit lorsque les cellules du système immunitaire des cellules souches du donneur attaquent le corps. Les cellules peuvent attaquer la peau, le foie, le tractus gastro-intestinal (GI), la bouche ou d'autres organes et peuvent provoquer des symptômes tels que :

  • Éruptions cutanées avec démangeaisons et cloques
  • Jaunissement de la peau et des yeux (jaunisse)
  • Diarrhée sévère et crampes abdominales
  • Nausée et vomissements
  • Fatigue
  • Douleurs musculaires

IMMUNOTHÉRAPIE POUR AIGUË PÉDIATRIQUE
LEUCÉMIE LYMPHOBLASTIQUE (pALL)

immunothérapie23 renforce son système immunitaire pour lutter contre le cancer. Il existe différents types d'immunothérapies qui aident le système immunitaire de différentes manières, allant des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires qui arrêtent les attaques contre vos cellules saines, à aider à trouver des cellules cancéreuses cachées et à reprogrammer les cellules immunitaires pour combattre le cancer.

Anticorps monoclonaux sont des anticorps fabriqués conçus pour attaquer des cellules spécifiques, comme une protéine à la surface des cellules leucémiques.

Les deux médicaments aident à traiter certains types de leucémie adolescente et lymphoblastique à cellules B, généralement après avoir essayé la chimiothérapie. Alors que certains médicaments sont administrés en perfusion continue sur 28 jours, certains sont administrés une fois par semaine pendant 3 ou plus 4 semaines consécutives. Selon le patient, ce processus peut être répété pour plusieurs cycles.

Thérapie par lymphocytes T à récepteur d'antigène chimérique (CAR) est un type d'immunothérapie cellulaire adoptive qui améliore la capacité naturelle du corps à combattre le cancer à l'aide de cellules T modifiées.

EFFETS SECONDAIRES COURANTS

Avant chaque infusion de des anticorps monoclonaux, les patients recevront des médicaments pour prévenir les effets secondaires tels que :

  • Forte fièvre ou frissons
  • Étourdissements ou vertiges
  • Mal de tête
  • Faible taux de potassium dans le sang
  • Douleurs musculaires ou articulaires sévères
  • Faible taux de potassium dans le sang
  • Faibles niveaux de cellules sanguines (avec des risques accrus d'infection, de saignement et de fatigue)
  • Saisies

Si vous préférez CAR-T thérapie cellulaire, tous les patients doivent être surveillés attentivement après l'avoir reçu. CAR-T la thérapie cellulaire peut entraîner des effets secondaires graves allant de légers à potentiellement mortels. Par exemple, des dommages au cerveau ou au système nerveux (toxicités neurologiques) entraînant des convulsions, des difficultés à parler et à comprendre et une perte d'équilibre ; et le syndrome de libération des cytokines (SRC), une affection qui peut entraîner des symptômes pseudo-grippaux, notamment :

  • Difficulté à respirer
  • Fever
  • Frissons ou frissons
  • Nausées sévères, vomissements, diarrhée
  • Douleurs musculaires ou articulaires sévères
  • Pression artérielle très basse
  • Étourdissements ou vertiges

Comment la CAR-T travail de thérapie cellulaire?

CAR-T22

CAR-T La thérapie cellulaire, ou thérapie par cellules T à récepteur d'antigène chimérique, est un type d'immunothérapie qui améliore la capacité naturelle du corps à traiter le cancer en utilisant des cellules T modifiées.

CAR-T la thérapie cellulaire consiste à modifier les lymphocytes T du corps, un type de globule blanc présent dans le système immunitaire, avec de nouveaux récepteurs. Ce récepteur est appelé récepteur d'antigène chimérique, ou CAR, et aide à cibler et à arrêter la propagation des cellules cancéreuses dans le sang.

CHIMÉRIQUE

La protéine CAR est appelée « chimère » (prononcez ky-MEER-ic) car les scientifiques attachent cette protéine à vos lymphocytes T pour mieux détecter les caractéristiques spécifiques des cellules cancéreuses. Dans la mythologie grecque, une « chimère » était un animal avec une tête de lion, un corps de bouc et une queue de serpent. En biologie, une chimère est un organisme qui possède un mélange de cellules génétiquement différentes. Ainsi, "chimérique" signifie avoir des parties d'origines diverses.

ANTIGEN

Les antigènes sont des marqueurs sur les cellules cancéreuses qui aident les cellules T à les reconnaître comme quelque chose contre lequel se défendre.

RÉCEPTEUR

La protéine CAR, qui agit comme un dispositif de suivi des cellules cancéreuses, est ajoutée aux lymphocytes T modifiés. Ils agissent comme un récepteur ou un signal car ils peuvent désormais rechercher l'antigène correspondant sur les cellules cancéreuses.

T-CELLULE

Ces globules blancs sont une partie vitale du système immunitaire qui peut trouver et arrêter la propagation des cellules qui ont été infectées ou sont devenues cancéreuses. Ces lymphocytes T sont modifiés pour mieux détecter et traiter les cellules cancéreuses.

CAR-T PROCESSUS DE TRAITEMENT

1 COLLECTION CELLULAIRE

1 COLLECTION CELLULAIRE

COLLECTION CELLULAIRE

1

Afin de collecter les lymphocytes T, le sang du patient est aspiré par un processus appelé Leukaphereis. Ce processus prend 3 à 6 heures pour extraire les cellules T du corps.

COLLECTION CELLULAIRE

2 FABRICATION DE CELLULES

2 FABRICATION DE CELLULES

FABRICATION DE CELLULES

2

Les lymphocytes T collectés par le patient seront reprogrammés en CAR-T cellules dans une usine de fabrication spécialisée. Le processus prend généralement 3 à 4 semaines, mais les délais et les résultats de fabrication peuvent varier.

FABRICATION DE CELLULES

3 INFUSION

3 INFUSION

INFUSION

3

Avant la perfusion, le médecin décide si une courte chimiothérapie est nécessaire pour préparer le corps. Une fois que l'équipe de traitement décide que le patient est prêt, le patient recevra CAR-T cellules à travers une seule perfusion qui prend moins de 30 minutes. À ce stade, l'augmentation des cellules CAR-T peut renforcer la compétence immunitaire du patient (ou sa capacité à résister) contre les cellules cancéreuses.

INFUSION

4 SUIVI

4 SUIVI

SUIVI

4

A court terme, un suivi régulier pour gérer les effets secondaires est indispensable. Que la perfusion ait été reçue en milieu hospitalier ou ambulatoire, il sera nécessaire de rester à proximité du centre de traitement pendant au moins 4 semaines.

SUIVI

À long terme, l'équipe de traitement établira un plan de surveillance pour des suivis continus. La Food and Drug Administration (FDA) recommande que tous les patients soient suivis pendant 15 ans après la perfusion. L'équipe de traitement proposera au patient de participer à un registre à long terme mené par le Centre international de recherche sur les greffes de sang et de moelle osseuse (CIBMTR) pour ce suivi. Ces informations sont utilisées pour aider les futurs patients et contribuent à comprendre les effets de CAR-T thérapie cellulaire dans le monde réel en dehors des essais cliniques.

Comment se fait- CAR-T différent d'autres thérapies ?

Comment se fait- CAR-T différent
d'autres thérapies ?

CAR-T la thérapie cellulaire se démarque des autres thérapies anticancéreuses car il s'agit d'une thérapie individualisée faite juste pour le patient.

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PERSONNALISÉ ET
CIBLE

La perfusion de chaque patient est créée à partir des lymphocytes T de son propre système immunitaire. CAR-T les cellules peuvent rester actives dans le corps et agir comme un «médicament vivant» pour arrêter la croissance de toute nouvelle cellule susceptible de devenir cancéreuse.20 Les données à long terme suggèrent que certains patients se sont rétablis quelques mois après le traitement, ce qui signifie que tous les signes et symptômes de leur leucémie ont disparu.

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PRATIQUE ET
FLEXIBLE

Contrairement à d'autres traitements, CAR-T la thérapie est conçue pour être un traitement ponctuel avec ou sans hospitalisation (et peut être effectuée en milieu hospitalier ou ambulatoire). Dans la plupart des cas, une courte cure de chimiothérapie est nécessaire pour préparer le corps de votre enfant à la perfusion .

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AUCUN DONATEUR NÉCESSAIRE

CAR-T la thérapie ne nécessite pas de donneur car elle utilise ses propres cellules pour le traitement. Ainsi, il est utile pour les patients qui peuvent ne pas être éligibles à une greffe de cellules souches en raison d'autres comorbidités, tout en ne supportant pas les risques associés à une greffe. Il est considéré comme une option largement étudiée et sûre.

Comment se fait- CAR-T différent d'autres thérapies ?
Quand devriez-vous envisager CAR-T?

Quand devriez-vous
Pour conférer CAR-T?

Quand devriez-vous envisager CAR-T?

CAR-T la thérapie cellulaire pourrait être la prochaine étape si les traitements initiaux n'ont pas fonctionné et que le cancer est réapparu. Il est important de rechercher un deuxième opinion pour déterminer si CAR-T la thérapie cellulaire convient à votre enfant.

La santé des lymphocytes T décline avec le temps et est également affectée par des lignes de traitement supplémentaires, comme la chimiothérapie, qui réduit ensuite les taux de réponse globaux de votre enfant à CAR-T thérapie.

En raison de la nature agressive de la maladie, Les lymphocytes T collectés à des stades antérieurs peuvent conduire à de meilleurs résultats et à une plus grande chance de récupération complète.24 Les lymphocytes T peuvent être cryoconservés jusqu'à 2 ans.

Icône de téléchargementTéléchargez ici le guide de discussion pour accompagner les différentes conversations avec votre équipe soignante

Bibliographie

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  8. Facteurs de risque de la leucémie lymphoïde aiguë (LAL). (sd). Extrait le 11 mars 2022 du site Web Cancer.org : https://www.cancer.org/cancer/acute-lymphocytic-leukemia/causes-risks-prevention/risk-factors.html

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  23. Guide du patient et de l'aidant CAR T, Franchement parler du cancer, Communauté de soutien au cancer et Gilda's Club, Chapitre 1 Page 2

  24. Künkele, A,. Brown, C., Beebe, A., Mgebroff, S., Johnson, A, J., Taraseviciute, C.mA., Rolcyzynski, LS, Chang, CA, Finney, OC, Park, JR, & Jensen, MC (2019). La fabrication de cellules T réceptrices d'antigènes chimériques à partir d'unités de cellules souches de sang périphérique cryoconservées dépend de l'épuisement des monocytes. Biologie de la transplantation de sang et de moelle osseuse, 25(2), 223-232. https://doi.org/10.1016/j.bbmt.2018.10.004

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